194423-15-9

79-10-7

169205-78-1

194423-15-9

在氮气保护下，向6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉（2.0 g，6.35 mmol）的无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF，20 mL）溶液中加入丙烯酸（12.7 mmol，0.87 mL）。将反应混合物冷却至0℃，随后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI·HCl，7.62 mmol，1.46 g）。反应在0℃下搅拌15分钟后，逐渐升温至室温并继续搅拌2小时。之后，补充加入丙烯酸（0.30 mL）和EDCI·HCl（0.30 g）。反应继续搅拌2小时后，通过薄层色谱（TLC）确认反应完成。减压除去溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠（NaHCO3）溶液稀释，并用乙酸乙酯（EtOAc）多次萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠（Na2SO4）干燥，减压浓缩。粗产物通过III级氧化铝柱色谱纯化，以乙酸乙酯/甲醇（95:5，v/v）为洗脱剂，随后用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到海绵状白色固体。高真空干燥数小时后，得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺（1.06 g，收率45%），为奶油色粉末，熔点258-261℃。1H NMR（(CD3)2SO，200 MHz）：δ 10.51（s，1H，CONH），9.93（s，1H，NH），8.83（br s，1H，H-5），8.59（s，1H，H-2），8.18（br s，1H，H-2'），7.94-7.78（m，3H，H-6'，8,5'），7.40-7.27（m，2H，H-7,4'），6.54（dd，J = 9.8 Hz，J = 17.0 Hz，1H，CH2CHCO），6.36（dd，J = 2.1 Hz，J = 16.9 Hz，1H，CH2CHCO），5.85（dd，J = 2.0 Hz，J = 9.7 Hz，1H，CH2CHCO）。质谱（CI）：m/z 371（95，81BrMH+），370（53，81BrM+），369（100，79BrMH+），368（33，79BrM+）。元素分析（C17H13BrN4O）计算值：C，55.30；H，3.55；N，15.17%。实测值：C，55.19；H，3.34；N，14.88%。

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42, # 10, p. 1803 - 1815

[2] Patent: US6344459, 2002, B1. Location in patent: Page column 48

PD 168393连接到EGFR TK的ATP结合袋中。PD168393持续处理A431细胞，完全抑制EGF依赖性的受体自磷酸化。PD168393 作用于MDA-MB-453 细胞，抑制Heregulin诱导的酪氨酸磷酸化，IC50为5.7 nM。PD168393 抑制insulin, PDGFR, FGFR TKs 和PKC活性。PD168393作用于HS-27人类成纤维细胞， 抑制EGF调节的酪氨酸磷酸化，IC50为1-6 nM，但对FGF或PDGF调节的酪氨酸磷酸化几乎没有作用效果。PD168393作用于3T3-Her2细胞，快速有效抑制Her2诱导的酪氨酸磷酸化，IC50为~100 nM。PD168393作用于3T3-Her2细胞，也抑制PLCγ1/Stat1/Dok1/δ-catenin的磷酸化，除了Fyb。