3-乙基-2,5-甲基吡嗪的用途及合成方法

3-乙基-2,5-甲基吡嗪‌是一种含氮杂环有机化合物，属于‌烷基取代吡嗪‌类，常被称为‌2-乙基-3,6-二甲基吡嗪‌，二者为同一物质的不同命名方式。无色油状液体，微溶于氯仿、乙酸乙酯，具有‌烤制坚果香气‌。主要用在：1香精香料‌，作为‌坚果香型‌成分，用于食品、饮料、烘焙制品中，赋予烤香、坚果风味；2 ‌化妆品‌：用作‌赋香剂‌；3科研用途‌：作为标准品或中间体，用于药物杂质研究、代谢分析等；4食品添加剂等领域。

合成方法

1 在3分钟内向二甲基吡嗪（108 mg，1.0 mmol）、FeSO4· 7H₂O（113 mg，0.4 mmol）和丙醛（40 μL，0.5 mmol）的混合物中，该混合物溶于水（30 mL/mmol），反应温度为0 °C。加入过氧化氢（30%，0.25 mL，2.2 当量）。在室温下搅拌反应混合物3小时。在反应进行1小时和2小时后，分别加入丙醛（40 μL，0.5 mmol）和过氧化氢（30%，0.12 mL，1.1 mmol）。用二乙醚（50 mL）洗涤反应混合物。用碳酸钠（固体）将水相的pH值调节至8.0。用水乙醚（2×50 mL）萃取水相。用硫酸镁干燥有机层。在减压下除去溶剂。采用乙酸乙酯（3 体积倍）与石油醚（7 体积倍）的洗脱液，经硅胶柱色谱纯化粗产物得3-乙基-2,5-甲基吡嗪‌，反应的产率为为81%。[1]

2 用注射器将氘标记（或未标记）的碘甲烷（或溴乙烷）的醚溶液滴加至装有镁和少量碘的二乙醚溶液的烧瓶中。在室温下充分搅拌，并在氮气氛围中保持混合物2小时。将其冷却至0-5 °C，并在氮气氛围下加入新鲜制备的格氏试剂（120%摩尔）。加入[1,3-双(二苯基膦)丙烷]镍(II)氯化物作为催化剂（1%摩尔）。在0 °C下，用注射器将二乙醚中的氯代烷基吡嗪分批滴加，持续5分钟。将反应混合物置于室温下回温。加水淬灭反应，并用二乙醚（3×15 mL）萃取溶液。用盐水洗涤合并的溶剂层，用无水硫酸钠干燥，并使用维格鲁柱（43 °C）浓缩至1 mL。通过硅胶色谱纯化目标化合物，将硅胶（10 g）装入色谱柱（长15 cm × 内径2.1 cm）中，并用混合溶剂（90:10，P/E，体积比）进行柱活化。用混合溶剂（90:10-70:30，P/E，体积比）洗脱，收集目标化合物。将其浓缩至20 mL，经真空蒸馏/转移（HVT）后，用无水硫酸钠干燥馏出液。通过Vigreux柱（43 °C）和氮气吹扫除去溶剂，得纯产物3-乙基-2,5-甲基吡嗪。[2]

3 将四氢呋喃中的溴化乙基镁溶液（20 mL；1.0 M；20 mmol）置于配备回流冷凝器、滴液漏斗和氩气入口的三口烧瓶（100 mL）中。在 40°C 下搅拌，并通过滴液漏斗将少量反应物（2.2 g；20 mmol）溶于 20 mL THF 中，分批滴加。将混合物回流（73°C），并在 30 分钟内加入剩余的 2,5(6)-二甲基吡嗪溶液。在回流条件下搅拌混合物 2 小时，然后冷却至室温。滴加水（20 mL）。用二乙醚（3 × 50 mL）萃取乳液，并用无水 Na₂SO₄ 干燥。通过闪式柱色谱进行纯化。将浓缩的萃取液（1.0 mL）置于装有硅胶60（添加7%水，40-63 μm，1.09385-1.2500）和正戊烷的悬浮液的水冷玻璃柱（33 × 2.5 cm）顶部。用正戊烷/二乙醚（100 mL，40:60，体积比）洗脱目标化合物。通过气相色谱-质谱法和核磁共振谱法分析各目标化合物的纯度。蒸馏除去溶剂，并将残留产物3-乙基-2,5-甲基吡嗪溶于CDCl3中保存。[3]

参考文献

[1] Bohman, Bjorn; et al Alkylations and Hydroxymethylations of Pyrazines via Green Minisci-Type Reactions Organic Letters (2014), 16(11), 2787-2789

[2] Fang, Mingchih; et al Convenient Synthesis of Stable Deuterium-Labeled Alkylpyrazines for Use in Stable Isotope Dilution Assays Journal of Agricultural and Food Chemistry (2013), 61(15), 3580-3588

[3] Nicoli, Alessandro ; et al Modeling the Orthosteric Binding Site of the G Protein-Coupled Odorant Receptor OR5K1 Journal of Chemical Information and Modeling (2023), 63(7), 2014-2029