3,3-二氟环丁基胺的特性、合成及应用研究

背景及概述

3,3-二氟环丁基胺（3,3-Difluorocyclobutanamine），CAS号791061-00-2（盐酸盐：637031-93-7），分子式C₄H₇F₂N，分子量107.10，是一种含氟环丁基脂肪胺，为医药、农药领域重要的含氟杂环中间体，因结构中氟原子与环丁胺的协同效应，在药物分子设计中广泛用于改善脂溶性、代谢稳定性与靶点亲和力。

基本理化性质

3,3-二氟环丁基胺常温下为无色至淡黄色透明液体，具胺类特征刺激性气味，易吸湿。易溶于水、甲醇、乙醇、二氯甲烷，可溶于多数极性有机溶剂；盐酸盐为白色结晶性粉末，熔点296℃，水溶性更强，稳定性更高，便于储存运输。结构稳定，C–F键键能高（约485kJ/mol），耐氧化、耐水解；胺基呈弱碱性（pKa≈9–10），可与酸成盐，也易发生酰化、烷基化、缩合等反应，是构建含氟药物的核心砌块。

合成工艺

主流合成以环丁酮氟化、胺化为核心路线制备3,3-二氟环丁基胺，工业常用两种路径：

环丁酮氟化-还原胺化：以3-环丁酮为原料，经二乙氨基三氟化硫（DAST）氟化得3,3-二氟环丁酮，再与氨气/甲酸铵在钯碳催化下还原胺化，生成目标产物，收率约65%–75%，纯度可达98%以上。

保护基脱除法：参考文献[1]报道先合成(3,3-二氟环丁基)氨基甲酸苄酯/叔丁酯，再经钯碳加氢脱苄基或酸解脱除保护基，得到高纯度3,3-二氟环丁基胺（或盐酸盐），适合医药级精细制备。

图1 3,3-二氟环丁基胺的合成反应式

核心应用

3,3-二氟环丁基胺主要用于合成IDH1抑制剂（如艾伏尼布），治疗急性髓性白血病（AML）与胆管癌；也用于制备JAK抑制剂、5-羟色胺受体拮抗剂及抗真菌、抗病毒药物，氟原子可增强药物膜通透性、延长半衰期、提升靶点结合力。作为含氟砌块，合成新型杀虫剂、除草剂。也用于含氟功能材料、荧光探针的合成，提升材料耐候性与电子传输性能。

参考文献

[1]AGIOS PHARMACEUTICALS, INC.; POPOVICI-MULLER, Janeta; SALITURO, Francesco, G.; SAUNDERS, Jeffrey, O.; TRAVINS, Jeremey; YAN, Shunqi.Patent: WO2012/9678 A1, 2012 ;Location in patent: Page/Page column 210 ;