四氢吡喃-4-甲酸的合成与应用

四氢吡喃-4-甲酸（Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid）是一种含氧杂环的脂肪族羧酸，核心用作医药中间体与有机合成砌块。四氢吡喃-4-甲酸为白色至类白色晶体粉末，熔点：87–89°C，溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯；微溶于水，广泛用于医药中间体以及有机合成砌块。

合成方法

(1)合环:向1000L反应釜中依次加入417.6kg甲苯(1g/6mL),172.5kg碳酸钾(2.5eq)和19.3kg四丁基溴化铵(0.12eq),升温至55±2℃,滴加由80.0kg丙二酸二乙酯(1eq)和93.0kg二氯乙醚(1: 1.3eq)的混合溶液,滴毕,于50±2℃保温15h;反应毕,将体系降温至20 ~30℃,加入480kg 水(1g/6mL)和278.4kg甲苯(1g/4mL)萃取,分液得有机相;

(2)水解:向步骤(1)所得有机相中加入50%氢氧化钾溶液480kg(1g/5mL),体系升温至80±2℃,保温30h,反应毕,将体系降温至20~30℃,加入160kg水(1g/2mL),静置后分液,得水相;

(3)脱羧:向步骤(2)所得水相中加入349.2kg乙酸异丙酯(1g/5mL),分液得水相A,于15±2℃向所得水相A中滴加30%的盐酸至pH为2.5±0.2,加入19.0kg氯化钠(1:0.65eq),体系升温至125±3℃,并于125±3℃保温40h,反应毕,继续于15±2℃滴加30%的盐酸至pH为1.5±2℃,滴毕,向体系中加入712kg四氢呋喃(1g/10mL)萃取,分液，所得有机相浓缩得产品四氢吡喃-4-甲酸收率82.2%,气相色谱纯度(GC)纯度:99.9%[1]。

应用

专利CN201711380597.7公开了一种4‑氨基四氢吡喃的合成方法，包括以下步骤：四氢吡喃‑4‑甲酸溶于水中，加热至温度为60‑70℃，搅拌条件下向其中滴加氨水，滴加完成后，继续搅拌反应1‑2h，反应结束后，降至室温，制得4‑甲酰胺四氢吡喃混合溶液；将制备的4‑甲酰胺四氢吡喃混合溶液冷却至温度为5‑10℃，加入NaOH溶液，搅拌均匀后，向其中滴加NaBrO溶液，滴加完成后，在该温度下持续反应1‑2h，之后升温至50‑60℃持续反应1h后，降至室温，使用二氯甲烷进行萃取，合并有机相，减压蒸馏去除二氯甲烷后，重结晶制得4‑氨基四氢吡喃。本申请的合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高[2]。

参考文献

[1] 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司,凯莱英生命科学技术(天津)有限公司,天津凯莱英制药有限公司,等. 一种一锅法制备四氢吡喃-4-甲酸及其衍生物的方法:CN201210013453.9[P]. 2012-07-25.

[2] 苏州艾缇克药物化学有限公司. 一种4-氨基四氢吡喃的合成方法:CN201711380597.7[P]. 2018-05-08.