替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐

泰诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦（T018500）的前药，它是一种逆转录酶抑制剂，用于治疗HIV和乙型肝炎。

泰诺福韦艾拉酚胺是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。进入肝细胞后，药物可水解成替诺福韦。替诺福韦随后被细胞内的激酶磷酸化，成为具有药理活性的替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦二磷酸盐由HBV逆转录酶整合入病毒的DNA，从而导致DNA链合成的中断。

2015年11月5日，美国FDA批准了吉列德公司的新药替诺福韦艾拉酚胺（Tenofovir Alafenamide Fumarate）复方片剂上市，商品名为Genvoya。用于12岁及以上的HIV患者的治疗用药。Genvoya是四合一的抗HIV-1的单一片剂，由前体药物富马酸替诺福韦艾拉酚胺（Tenofovir Alafenamide），以及埃替拉韦（Elvitegravir）恩曲他滨（Emtricitabine）和药物增效剂Cobicistat组成。 迄今为止，全球约有3700万人口感染HIV，其中美国国内约达到120万人，而这种感染趋势还在逐年攀升。研制开发新的抗HIV药物是以安全和持久抑制病毒增殖为宗旨，尽量减轻病毒感染所致机体免疫缺陷程度。目前HIV尚无法治愈，只能通过用药延缓生命。 Tenofovir Alafenamide (GS-7340)是tenofovir的前药，tenofovir是一种reverse transcriptase抑制剂，用于治疗HIV和乙型肝炎。

Target	Value
Reverse transcriptase

GS-7340具有有效的抗HIV活性，IC50为0.005 μM。 37°C 下，GS 7340在人血浆和MT-2细胞提取物中的半衰期分别为90分钟和28.3分钟。GS 7340的肝脏摄取能够分别被OATP1B1和OATP1B3促进。GS-7340被转化为药理活性形式-TFV-DP后，抑制HBV逆转录酶。

在雄性比格犬体内，GS 7340 (10 mg/kg, p.o.)增强了到淋巴组织的分布。

以(S)-2-氨基丙酸异丙酯和((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸单苯酯为原料，合成(S)-2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的一般步骤如下：将((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸单苯酯（80.0g，220mmol）与甲苯（500mL）混合，随后加入亚硫酰氯（39.2g，330mmol），在70℃下反应24小时。反应完成后，将混合物浓缩至干，再加入甲苯（400mL）溶解。将此酰氯溶液缓慢滴加到含有L-丙氨酸异丙酯（129.6g，990mmol）和二氯甲烷（500mL）的溶液中，控制温度在-25至-20℃，滴加时间约45分钟。滴加完毕后，在-20℃或更低温度下继续搅拌至少30分钟，然后将反应溶液温度升至19-25℃，依次用10%（w/w）磷酸二氢钠溶液（2×400mL）、15%碳酸氢钾溶液（2×200mL）和水（500mL）洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，得到琥珀色油状物。将此油状物溶于甲苯/乙腈（4:1）混合溶剂（500mL）中，加入晶种（10mg，99:1非对映异构体比），室温下搅拌2小时。过滤后，滤饼用甲苯/乙腈（4:1）（100mL）混合溶剂洗涤，然后在40℃下减压干燥16小时，得到白色固体产物，即(S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)膦酰基)-L-丙氨酸异丙酯，产量72.0g，收率68.6%。

参考文献：

[1] Patent: CN107445994, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0028; 0030

[2] Patent: WO2017/221189, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 34