林扎戈利胆碱

林扎戈利胆碱是一种促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂，它作用于垂体腺的GnRH受体，调节下丘脑-垂体-性腺轴，从而降低雌激素和孕酮水平。通过降低这些类固醇水平，Linzagolix Choline能够减少月经出血，缓解疼痛和盆腔不适以及其他与子宫肌瘤相关的症状。

林扎戈利胆碱（Yselty）是一种口服小分子药物，用于治疗成年女性中度至重度的子宫肌瘤症状。这是一种性激素依赖的盆腔肿瘤，影响多达50-60%的育龄妇女。

林扎戈利胆碱的副作用可能包括热潮红、头痛、恶心和腹泻等。

林扎戈利胆碱的合成通过高效的两组分聚合而成，如图1和2所示。第一个组分中间体35.6的合成从二甲基马来酸酯35.1和甲基硫乙酸酯35.2在碱性条件下反应开始（图1）。在温和的酸性条件下处理后，得到晶体固体环状巯基化合物35.3。然后进行芳构化反应，将此环状硫醇转化为相应的噻吩。将酮35.3用盐酸羟胺在温热的吡啶中处理，转化为相应的肟，然后将得到的肟在强酸性条件下处理，得到氨基噻吩35.5，该序列被称为Semmler–Wolff芳构化反应。最后，35.5与苯基氯甲酸酯反应，得到92%产率的氨基甲酸酯中间体35.6。

合成第二组分的中间体35.11起始于对醛35.7进行硼氢化钠还原，生成相应的醇，随后使用浓盐酸进行氯化（图2）。接着在现场生成溴化物，加入四丁基溴化铵实现。在碱性条件下，通过加入酚35.8形成醚，得到醚35.9，三步反应的总收率为89%。接着使用常规的硝化条件得到化合物39.10。使用雷尼镍还原得到相应的胺，从而合成关键的苯胺中间体35.11。此时，两个高级中间体35.6和35.11在碱性条件下进行缩合，生成高收率的脲35.12。将35.12在氢氧化锂作用下暴露出羧基，并通过酸性条件促进分子内环化反应，之后用碳酸胆碱处理以沉淀出Linzagolix Choline，最终以胆碱盐的形式分离出来。