唯罗菲妮中间体

唯罗菲妮（Vemurafenib）是美国FDA2011年批准的一种BRAF抑制剂，主要用于治疗晚期黑色素瘤，临床研究显示，维罗非尼的耐药性比较突出，在应用于患者最初的几个月内显现病情得到缓解，然而大多数情况下，黑色素瘤在随后的数月内出现复发。因此，寻找维罗非尼增敏剂渐显得十分必要，业内研究人员对维罗非尼疗效增敏进行了关注，有研究发现苯乙双胍对维罗非尼有增敏作用，将其作为维罗非尼增敏剂；有研究从天然药物中寻找维罗非尼增敏剂等。唯罗菲妮中间体为2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸，主要用于合成唯罗菲妮 唯罗菲妮（Vemurafenib）是美国FDA2011年批准的一种BRAF抑制剂，主要用于治疗晚期黑色素瘤，临床研究显示，维罗非尼的耐药性比较突出，在应用于患者最初的几个月内显现病情得到缓解.

实施例C: 2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸的合成 将1N NaOH水溶液（150 mL，150 mmol）加入到2,6-二氟-3-(N-丙基磺酰基)苯甲酸甲酯（20.0 g，50.1 mmol）的4:1 THF/MeOH（250 mL，0.2 M）溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。真空下除去大部分有机溶剂（水浴温度35℃）。向残余物中缓慢加入1N HCl（150 mL），过滤所得固体，并用水（4×50 mL）洗涤。随后，用乙醚（4×15 mL）洗涤该固体，得到2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸，为白色固体（10.7 g，收率77%）。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 m/z (APCI-neg) M-1 = 278.0。

参考文献：

[1] Patent: WO2011/25938, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 52

[2] Patent: WO2011/25940, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 57-58

[3] Patent: WO2011/25947, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 40

[4] Patent: WO2011/25965, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 38

[5] Patent: WO2011/25951, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 31-32