N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基]脲

Gedatolisib (PF-05212384, PKI-587)是一种高度有效的，双重PI3Kα， PI3Kγ和mTOR抑制剂，IC50分别为0.4 nM， 5.4 nM和1.6 nM。Phase 2。 PKI-587有效作用于PI3Kα最常突变形式,尤其是H1047R和E545K，IC50分别为0.6 nM 和0.6 nM。与抑制PI3K/mTOR信号通路蛋白磷酸化相一致，PKI-587作用于MDA-361和PC3-MM2 细胞系，抑制肿瘤细胞生长，IC50分别为4 nM和13.1 nM。 PKI-587 按 25 mg/kg 剂量静脉注射给药裸鼠，产生低血浆清除力(7(mL/min)/kg),高容量分布(7.2 L/kg),和较长半衰期(14.4 小时)。PKI-587作用于MDA-361移植瘤模型，产生有效的抗肿瘤效果，最低有效剂量(MED) 为 3 mg/kg，最大耐受剂量 (MTD)为30 mg/kg。而 PKI-587 按25 mg/kg剂量作用于H1975(非小细胞肺癌, 突变 EGFR [L858R, T790M])移植瘤模型,持续处理7天，结果90%实验处理组存活。 Gedatolisib (PF-05212384, PKI-587)是一种高度有效的，双重PI3Kα，PI3Kγ和mTOR抑制剂，无细胞试验中IC50分别为0.4 nM， 5.4 nM和1.6 nM。Phase 2。

Target	Value
PI3Kα (Cell-free assay)	0.4 nM
mTOR (Cell-free assay)	1.6 nM
PI3Kγ (Cell-free assay)	5.4 nM

PKI-587有效作用于PI3Kα最常突变形式,尤其是H1047R和E545K，IC50分别为0.6 nM 和0.6 nM。与抑制PI3K/mTOR信号通路蛋白磷酸化相一致，PKI-587作用于MDA-361和PC3-MM2 细胞系，抑制肿瘤细胞生长，IC50分别为4 nM和13.1 nM。

PKI-587 按 25 mg/kg 剂量静脉注射给药裸鼠，产生低血浆清除力(7(mL/min)/kg),高容量分布(7.2 L/kg),和较长半衰期(14.4 小时)。PKI-587作用于MDA-361移植瘤模型，产生有效的抗肿瘤效果，最低有效剂量(MED) 为 3 mg/kg，最大耐受剂量 (MTD)为30 mg/kg。而 PKI-587 按25 mg/kg剂量作用于H1975(非小细胞肺癌, 突变 EGFR [L858R, T790M])移植瘤模型,持续处理7天，结果90%实验处理组存活。

以4-二甲氨基哌啶和4-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸为原料，合成1-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲的一般步骤如下：首先，在50℃下，向4-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸（45.5g，0.09mol）的无水THF（1.6L）浆液中加入N,N'-羰基二咪唑（28g，0.17mol）。将反应混合物加热2小时后，加入4-二甲氨基哌啶（23.5g，0.18mol），并在53℃下搅拌16小时。反应完成后，将混合物冷却至室温并过滤。滤饼用2-丙醇洗涤后，空气干燥，得到纯度为97%的白色粉末，收率为88%（49.2g，0.08mol）。随后，将该固体在70℃下溶于二甲基乙酰胺（DMAC，165ml）中搅拌1小时，再加入2-丙醇（640ml），并在65℃下继续搅拌1小时。过滤所得固体，用2-丙醇洗涤，最后在70℃的真空烘箱中干燥16小时，得到纯度>99%的结晶白色粉末（45g）。经过上述后处理和结晶过程，产物的Pd残余物含量为20ppm。

参考文献：

[1] Patent: WO2010/96619, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 29

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 6, p. 2636 - 2645