CS-2578

CRT0066101 dihydrochloride 是PKD (Protein Kinase D)家族的特异性小分子抑制剂，在杜仲癌细胞类型中（包括A549h和MiaPaCa-2细胞），特异地抑制PKD1/2/3的活性，而不影响PKCα/PKCβ/PKCε活性。对PKD1/2/3的IC50分别为1, 2.5, 2 nM。

Target	Value
PKD1 (Cell-free assay)	1 nM
PKD3 (Cell-free assay)	2 nM
PKD2 (Cell-free assay)	2.5 nM

CRT0066101减少BrdU的掺入、增加凋亡、阻止神经降压素（NT）诱导的PKD1/2激活、减少NT诱导的PDK介导的Hsp27磷酸化，减弱PKD1介导的NF-κB激活，阻止依赖于NF-κB信号的增殖、促生存蛋白的表达。CRT0066101能够显著地抑制Panc-1细胞的增殖，IC50为1 μM。它还能显著减少Colo357, Panc-1, MiaPaCa-2和AsPC-1细胞的增殖，但对Capan-2细胞仅具有微弱效果。因此，CRT0066101显著地阻止中等表达或高表达内源性PKD1/2的PaCa细胞增殖。在Panc-1和Panc-28细胞中，5 μM的CRT0066101能够抑制pS916-PKD1/2（活化的PKD1/2）的基底表达和NT诱导的表达，也能抑制NT诱导的Hsp27的磷酸化（pS82-Hsp27）。

在皮下注射了Panc-1细胞的移植瘤模型中，口服以80 mg/kg/day的CRT0066101，28天后，能显著地移植PaCa的生长。口服后2小时内，CRT0066101在肿瘤中达到最大浓度（12 μM），在肿瘤移植组织中，活化PKD1/2的表达被显著抑制。连续口服80 mg/kg/day CRT0066101 21天后，Panc-1原位动物模型的肿瘤生长受到有效抑制。CRT0066101显著地减少Ki67+增殖指数、增加TUNEL+凋亡细胞、抑制依赖于NF-κB信号的蛋白表达：包括cyclin D1, survivin和cIAP-1。CRT0066101抑制Panc-1细胞增殖、在多种移植瘤模型中抑制肿瘤生长。