Tropifexor

Tropifexor，也称为LJN452，是一种法呢素X受体激动剂，用于治疗胆汁淤积性肝病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 通过测量各种组织中FXR靶基因的诱导，在啮齿动物PD模型中证明了体内有效的活性。 Tropifexor已进入NASH和PBC患者的2期人类临床试验。 Tropifexor (LJN452)是一种新型有效的FXR激动剂，在HTRF实验中，EC50为0.2 nM。它对其他酶、离子通道、核受体和GPCR没有显著的脱靶效应，对FXR的选择性是对其他靶标的10000倍以上。 LJN-452在体外药理研究中是人源FXR激动剂，对人源FXR的选择性比对其他核受体高30,000倍以上。在原代人源肝细胞中，LJN-452可增加BSEP和SHP的表达水平。

在大鼠体内进行药物动力学研究发现，Tropifexor清除率低(CL = 9 mL/min/kg)、具有较长的终末半衰期(T1/2 = 3.7 h)。将tropifexor配制成水性微乳制剂，其在大鼠中的口服生物利用度为20%。在小鼠中，通过静脉注射进行给药，Tropifexor具有低清除率、分布容积小，半衰期为2.6小时。在狗中，静脉注射后，Tropifexor的半衰期为7.4小时，其分布体积为0.46 L/kg。在单次给药和多次给药的实验中，LJN-452能靶向肠上皮细胞中FXR，引起浓度依赖性的FGF-19水平升高。在ANIT诱导肝损伤模型中，Tropifexor可改善肝转氨酶和纤维化。

Tropifexor (LJN452)是一种新型有效的FXR激动剂，在HTRF实验中，EC50为0.2 nM。它对其他酶、离子通道、核受体和GPCR没有显著的脱靶效应，对FXR的选择性是对其他靶标的10000倍以上。

Target	Value
FXR (HTRF assay)	0.2 nM(EC50)