甲磺司特

支气管哮喘病是当今世界最常见的慢性疾病之一，目前，支气管哮喘的发病机制还不十分清楚，可能与遗传、免疫、环境等有关。大多数过敏性哮喘患者具有的特征性表现是对多种外界变应原的刺激过度地产生一种特异性免疫球蛋白。气道高反应性是支气管哮喘发作的病理基础，多种炎性细胞如嗜酸性细胞、T 淋巴细胞和肥大细胞等参与哮喘炎症过程，其中T淋巴细胞是重要的调控细胞。Th2亚群分泌的细胞因子IL-5 可促进嗜酸粒细胞分化、成熟和活化；IL- 4可促进B 淋巴细胞合成IgE，是哮喘发作的重要因素。因此，早期干预和治疗是防止哮喘炎症发展的有效措施，对防止气道重构尤为重要。甲磺司特是近年新开发治疗支气管哮喘的一种药物，国外研究证实，其是一种新型的选择性 Th2 细胞因子抑制剂，能抑制 EOS 炎症，进而降低 IgE 抗体滴度，抑制肥大细胞脱颗粒和炎症介质的释放，降低气道高反应性，改善气道炎症。
甲磺司特（Suplatast tosilate），化学名(2-(4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)苯基氨基甲酰)乙基)二甲基锍对甲苯磺酸盐，是日本大鹏（Taiho）制药公司开发的选择性Th2细胞因子抑制剂，于1995年在日本上市。国内外研究表明它可选择性抑制辅助性T细胞、抑制淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞向血管外迁移，减轻气道嗜酸性粒细胞炎症，减少炎性介质 I L-4、IL-5、IL-13 和 IFN -γ等的产生，降低血清组胺、嗜酸粒细胞阳离子蛋白和 IgE水平，降低气道高反应性，其可能通过在体内的活性代谢产物4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)-丙烯酰苯胺（M-1）发挥作用，阻断单核细胞向树突状细胞（DC）的分化、成熟和功能，并增加了DC1/DC2 的比例，促使 Th1反应增强；同时抑制特异性 IgE 抗体介导的肥大细胞脱颗粒和炎性介质释放，降低哮喘患者的症状评分、改善肺功能、 减少β2 受体激动剂的用量，并具有“节约激素”的作用。该药目前已在国外上市并成为临床常用药物，主要用于治疗支气管哮喘、过敏性鼻炎变应性皮炎和嗜酸粒细胞增多综合征等疾病，也有用于治疗白癜风和丙型肝炎的报道。

图1为甲磺司特的结构式 甲磺司特是一种新型选择性细胞因子抑制剂，可选择性地抑制辅助 T 细胞，减少炎性介质 IL-4 和 IL-5的产生，从而抑制淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞向血管外迁移，减轻气道嗜酸性粒细胞对气道的浸润性炎症；抑制特异性抗体 IgE介导的肥大细胞脱颗粒和炎性介质的释放，从而减轻气道炎性反应。 本药可明显抑制支气管壁中嗜酸性细胞的产生，临床用于治疗过敏性疾病如支气管哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎。
有关甲磺司特的概述、药理作用、适应症是由Chemicalbook的王旭艳编辑整理。（2016-07-22） Suplatast Tosylate (IPD-1151T, Suplatast Tosilate) 是一种新型的胶囊抗哮喘药，可抑制 IgE 的产生及 IL-4 和 IL-5 的合成，对应的IC50值均大于100μM。

Target	Value
IL-4 (Cell-free assay)	>100 μM
IL-5 (Cell-free assay)	>100 μM

Suplatast tosilate作用于离体小鼠脾脏和人外周血B细胞，抑制抗体产量，IC50＞100 nM。Suplatast tosilate抑制小鼠和人细胞因子产量,IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-5 和 IL-10，IC50＞100 nM。 Suplatast tosilate (1 和 10 µg/ml) 作用于 自体B细胞，抑制SN-4诱导的Cryj1依赖性IgE合成，这种作用存在浓度依赖性。Suplatast tosilate (1 和 10 µg/mL)有效抑制IL-4产量，这种作用存在浓度依赖性，在自体APC存在时，SN-4 和Cryj1 可刺激IL-4产量，持续3天，正常捐赠者提供的PHA刺激的PBMC可产生IL-4。 Suplatast tosilate作用于未成熟树状突细胞，显著抑制CD1a, CD80,和 CD86表达， 作用于成熟树状突细胞（DCs），显著抑制CD1a, CD80, CD83, 和 CD86表达。Suplatast tosilate 也显著抑制CCL17, IL-12p70, 和IL-12p40分泌，然而不影响 IL-10 分泌。Suplatast tosilate处理的DCs 抑制同种异体CD4(

Suplatast tosilate (100 mg/kg/100 µL) 作用于BALF，显著降低全部细胞数，和嗜酸性粒细胞数，几乎完全抑制抗原诱导的BHR发展。病理结果证实肺中粘膜细胞侵润降低，且显著抑制支气管上皮细胞损伤。卵清蛋白特异性的IgE显著降低，但是降低不大。与对照组没有处理小鼠相比，Suplatast tosilate处理的小鼠，BALF中的IL-4, IL-5 和 IL-13 显著降低。 Th2细胞因子抑制剂,甲磺司特可以用于研究免疫信号。

在20~30℃条件下，向反应烧瓶中加入5.0g（15.95mmol）中间体3和5.94g（31.91mmol）对甲苯磺酸甲酯，搅拌并升温至50-60℃，维持反应20-24小时。反应完成后，加入10mL丙酮，搅拌30分钟后过滤。收集滤饼，用20mL丙酮进行重结晶，最终得到(3-((4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)二甲基锍 4-甲基苯磺酸盐6.8克，收率为85.0%。

参考文献：

[1] Patent: CN108440358, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0017; 0020; 0024

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 41, # 18, p. 3330 - 3336