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发布人：普健生物（武汉）科技有限公司
发布日期:2026/4/13 9:49:44
戊型肝炎病毒（HEV）是全球范围内急性病毒性肝炎的重要病原之一。HEV在传播方式和疾病谱上呈现出更加复杂的流行特征：一方面，HEV-1和HEV-2主要通过粪--口传播，在发展中国家流行；另一方面，HEV-3和HEV-4则具有明显的人畜共患特征，主要通过污染的肉制品传播，是发达国家急性戊肝的主要病因。
图1. HEV全球感染病例的分布情况
在多数免疫功能正常的个体中，HEV感染通常表现为自限性过程。然而，在免疫抑制人群（如器官移植受者）中，HEV-3和HEV-4可发展为慢性感染，进而导致肝纤维化甚至肝硬化。这一人群中的治疗问题，使HEV从“自限性病毒”转变为一个具有明确临床干预需求的研究对象。
长期以来，HEV的基础机制研究、抗病毒药物研发进展缓慢，慢性戊肝感染始终缺乏获批的特异性靶向治疗药物。近日，国际胃肠病学期刊《Gut》在线发表了北京大学、海德堡大学、波鸿鲁尔大学联合团队的重磅研究成果，该研究从模型系统构建与药物筛选策略两个层面同时推进，为HEV研究提供了新的技术路径，也带来了潜在的治疗突破。
本研究中值得关注的一点是其建立的全长HEV荧光报告系统。传统HEV药物筛选主要依赖亚基因复制子（subgenomic replicon），这类系统通常删除了ORF2和ORF3结构蛋白区域，虽然操作简便，但存在一个关键问题——无法完整反映病毒生命周期，尤其是：
• 缺失病毒装配与释放过程
• 忽略结构蛋白参与宿主免疫调控
• 对某些靶向结构蛋白的药物筛选能力不足
本研究在ORF2衣壳蛋白C端引入split GFP标签，构建了一个可以覆盖完整复制周期的报告系统。这一改进带来的意义在于：
• 将“复制”与“病毒结构功能”整合到同一筛选体系
• 可以同步评估抗病毒活性与细胞毒性（通过荧光与核染信号）
• 为后续靶向ORF2/ORF3的药物开发提供了直接实验基础
图2. 基于ORF2的全长HEV荧光报告系统
换句话说，这项工作实际上把HEV药物筛选，从“片段模型”推进到了“接近真实感染状态的系统级模型”。
基于该体系，研究对核苷（酸）类似物库进行了筛选，最终确定Bemnifosbuvir（BEM）为最具潜力的候选分子之一。从实验结果来看，这一分子的特点并不只是“有效”，而是具备几个对抗病毒研究尤为关键的属性：
1. 抑制作用明确且稳定
• 在体外细胞模型中表现出剂量依赖性抑制
• IC50约为0.54 μM，优于部分已报道候选分子
2. 跨模型一致性
不仅在常规肝癌细胞系中有效，在以下系统中同样成立：
• iPSC来源肝样细胞
• 原代人肝细胞（PHHs）
• 动物感染模型（沙鼠）
这说明其抗病毒作用具有一定的生理相关性。
3. 抗耐药潜力
长期传代（>160天）后病毒仍保持对BEM敏感，提示其可能具有较高的耐药屏障，这一点在RNA病毒研究中尤为关键。
4. 联合用药策略可行
与RBV联用呈现加和效应（部分条件下协同），为未来治疗方案提供现实路径，而不是完全替代现有体系。
该研究的价值不仅在于筛选出可快速推进临床的抗HEV候选药物，更在于为领域提供了标准化的新型研究模型，重新定义了ORF2衣壳蛋白在HEV研究中的核心地位，也催生了多个前沿研究方向。
1. ORF2功能机制的深度研究
该研究与近年多项成果共同证实，ORF2的生物学功能远超出传统认知的“结构蛋白”范畴，其在病毒免疫逃逸、跨物种传播、毒力调控、慢性感染维持等过程中均发挥关键作用。目前，不同基因型HEV ORF2的序列-功能差异、不同宿主来源（人、猪、禽类）HEV ORF2的跨物种感染机制、ORF2与宿主蛋白的互作网络、ORF2在病毒耐药中的调控作用等方向，均是领域内的研究热点。
2. 新型HEV研究模型的构建与验证
该研究构建的全长报告病毒为后续研究提供了范式。未来，不同基因型、不同宿主来源、不同突变株的全长报告病毒及感染性克隆的构建，均需要ORF2抗体作为核心工具，用于病毒感染效率定量、ORF2表达定位检测、病毒株鉴定等环节；同时需要重组ORF2蛋白作为实验体系的阳性对照。
3. 下一代抗HEV药物的研发
除靶向RdRp的核苷类似物外，靶向ORF2衣壳组装的抑制剂是下一代抗HEV药物的核心研发方向。这类药物的筛选与评价，需要重组ORF2蛋白开展体外衣壳组装实验、化合物结合实验，同时需要ORF2抗体评价化合物对病毒感染及ORF2功能的影响。
4. 人畜共患HEV的防控研究
HEV是典型的人兽共患病原体。除猪源HEV 3/4型外，禽类戊肝病毒（aHEV）不仅给家禽养殖业造成经济损失，还存在跨物种传播的潜在风险，是One Health理念下的重要研究方向。相关研究均需要对应的禽类HEV ORF2重组衣壳蛋白与特异性抗体作为核心支撑。
本研究是HEV领域技术研发与药物探索的一次重要突破。研究团队以ORF2衣壳蛋白为核心，成功构建的全长HEV荧光报告病毒与成像型高通量筛选平台，为HEV基础机制探索、抗病毒药物高通量筛选建立了更贴合实际的技术体系，也为后续相关研究的开展提供了可借鉴的标准化实验范式。
为助力广大科研工作者开展HEV研究、抗病毒药物研发、人畜共患病防控、疫苗开发等相关工作，abinScience可提供多种HEV相关抗体与蛋白，产品聚焦ORF2靶点，覆盖人源、禽类等多物种。
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