中国药科大何玉立/姚和权团队JACS：手性双噁唑啉配体在镍催化对映选择性构建C(sp³)-O键反应中的应用

在不对称催化领域，利用外消旋烷基亲电试剂对映选择性构建C(sp³)-O键长期以来是一大挑战。传统醚化方法依赖手性纯底物，且在原料可得性、反应条件耐受性和结构多样性方面存在局限，现有金属催化对映汇聚型C-O键形成反应也多局限于π-活化亲电试剂。为此，近期中国药科大何玉立/姚和权团队使用手性双噁唑啉配体，开发了一种镍催化的对映汇聚型反应，通过动态动力学拆分途径，利用卤化物驱动的底物外消旋化，实现外消旋仲烷基卤化物与异羟肟酸的S_N2烷基化反应。该反应在温和、耐空气和水分的条件下进行，具有广泛的底物适用范围，能高选择性地生成富含对映异构体的异羟肟酸酯，且已成功应用于Rho通路抑制剂(S)-CCG-1423和γ-分泌酶抑制剂LY411575关键中间体的简洁合成。

条件筛选

底物拓展（一）

底物拓展（二）

该反应中使用的手性双噁唑啉配体具有以下亮点：

1. 立体控制精准高效

手性双噁唑啉配体与镍催化剂协同作用，可精准调控S_N2过渡态的立体选择性，使反应产物ee值普遍达到93%以上，为手性C(sp³)-O键的高效构建提供了核心保障，解决了传统反应立体选择性难控制的痛点。

2. 底物适配范围广泛

该类配体展现出极强的底物兼容性，既能适配芳香族、脂肪族等不同类型的异羟肟酸，也能兼容含酯基、硫醚、卤代芳烃、三氟甲基等敏感官能团的烷基溴化物。无论是电子效应、空间位阻存在差异的底物，还是杂芳环、环烷基、炔丙基等特殊结构底物，均能顺利参与反应，不受显著限制。

3. 催化体系稳定耐候

手性双恶唑啉配体与镍形成的催化络合物稳定性优异，在空气及水分存在的条件下，仍能保持高效催化活性，无需严格的无水无氧操作。这一特性大幅简化了反应流程，降低了实验操作难度，提升了反应的实用性和可重复性。

4. 协同促进动态动力学拆分

配体与卤化物驱动的底物外消旋化形成高效协同效应，无需额外添加外消旋化催化剂或输入外部能量，即可实现外消旋底物向单一构型产物的高效转化。

5. 助力药物中间体合成

依托配体带来的高选择性和反应兼容性，该催化体系成功应用于生物活性分子的简洁合成。例如，仅需三步即可制备Rho通路抑制剂(S)-CCG-1423，相较于传统路线大幅缩短步骤；同时高效合成γ-分泌酶抑制剂LY411575的关键手性中间体，为药物研发提供了高效便捷的合成路径。

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文献详情

作者：Jinze Du, Xiaoying Fu, Siming Xie, Yue Wang, Hequan Yao,* and Yuli He*

题目：Dynamic Kinetic Control Enables Nickel-Catalyzed Enantioconvergent C(sp³)−O Coupling

DOI：10.1021/jacs.5c18000