脂质代谢的关键调控者Angptl3

血管生成素相关蛋白3（Angptl3）是血管生成素样蛋白（ANGPTL）家族的成员，又称为Ang-5 ，Angpt5，它参与脂质和葡萄糖代谢的调节，它是抑制脂蛋白代谢的关键调节剂，可抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性。Angptl3在脂质代谢、血管生成和造血功能等生物学过程和病理改变中发挥重要作用，包括动脉粥样硬化、肿瘤、肾病综合征、糖尿病、肝脏疾病等，它是这些疾病治疗的标志物。

Angptl3的表达分布

Angptl3主要在肝细胞，近端小管细胞中表达，其在肝脏中的表达与脂质代谢密切相关。

（数据来源 uniprot）

Angptl3的结构

Angptl3是一种由肝细胞表达和分泌的70kDa糖蛋白，Angptl3的蛋白结构由460个氨基酸组成的具有血管生成素特征的多肽，如16个氨基酸残基的信号肽、一个N端卷曲螺旋结构域（CCD）、一个连接区（LR）、和具有血管生成特性的c端纤维蛋白原样结构域（FLD）组成。Angptl3在连接区域内的氨基酸残基221RAPR224↓TT226被肝细胞内的前蛋白转化酶furin（也称为PCSK3）切割，形成N端卷曲螺旋区域和C端纤维蛋白原样结构域，PACE4蛋白（也称为PCSK6）通过细胞外切割形成。Angptl3的全长蛋白和剪切的N末端形式均在血浆中循环。截断的Angptl3增加了对EL的抑制作用。

（数据来源 Alphafold）

（数据来源 Chen PY, et al. Int J Mol Sci. 2021）

Angptl3在脂蛋白代谢中的作用

Angptl3是脂质代谢领域的重要调控者。它通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和内皮脂肪酶（EL）的活性，直接影响了甘油三酯（TG）和胆固醇的代谢进程。

（1）Angptl3能够促进极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌，而对其实施抑制则可以相应地减少VLDL的分泌量；

（2）Angptl3它会抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，进而对甘油三酯（TG）在血管内的清除率产生调节影响，使TG水平上升。相反，抑制Angptl3则能够起到降低血清中TG水平的作用；

（3）Angptl3还涉及对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）产生和清除过程的控制。当抑制Angptl3时，血浆中的LDL-C水平会随之降低，这可能是因为抑制Angptl3能够促进VLDL的清除或者减少VLDL的分泌，从而进一步减少VLDL向LDL的转化过程；

（4）Angptl3会抑制内皮脂肪酶（EL），而EL在高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）的分解代谢中发挥着重要作用。当抑制Angptl3时，可以有效增强EL的活性，进而导致HDL-C和VLDL-C水平的降低。

（数据来源 Burks KH, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2023）

Angptl3的靶向治疗

Angptl3对脂质代谢的显著作用引起了人们对Angptl3作为预防或治疗血脂异常和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVDs）的分子靶点的兴趣。目前已经提出了三种灭活Angptl3的策略，即反义寡核苷酸（ASOs）、单克隆抗体（evinacumab）和CRISPR-Cas9基因组编辑技术。

（数据来源 Chen PY, et al. Int J Mol Sci. 2021）

重组人单克隆抗体Evinacumab（evinacumab-dgnb, EVKEEZA™）是血管生成素样蛋白3 （Angptl3）抑制剂，由再生元制药（Regeneron Pharmaceuticals）开发用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）、难治性高胆固醇血症（家族性和非家族性）和重度高甘油三酯血症。根据3期ELIPSE HoFH试验的结果，evinacumab在美国被批准作为其他降低LDL-C疗法的辅助治疗，用于治疗≥12岁的HoFH成人和儿童患者。

我们收集整理一批Angptl3相关抗体序列信息。文档可关注公众号“迈思生物”，号内回复“Angptl3”下载。