巨噬细胞迁移抑制因子MIF

巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）已被发现为T淋巴细胞诱导的抑制剂，可作为多效性促炎细胞因子。它参与了各种功能，包括白细胞募集，炎症，免疫反应，细胞增殖，肿瘤发生和糖皮质激素（GC）的反调节。

MIF的表达分布

MIF主要表达在T细胞，单核细胞、巨噬细胞、血液中的树突状细胞、B细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞中，除此之外在腺上皮细胞，鳞状上皮细胞，特化上皮细胞，内分泌细胞也有表达。

（数据来源 uniprot）

MIF的结构

MIF是一种由115个氨基酸组成的分泌蛋白，是一种高度保守的非糖基化蛋白，分子量为12.5 kDa。MIF是一个同源三聚体，而MIF超家族的另一个成员，D-DT/MIF2，是目前唯一一个与MIF具有相似功能谱的同源物。MIF是CD74，CXCR2，CXCR4和CXCR7的配体。

（数据来源 Kang I, et al. Nat Rev Rheumatol. 2019）

MIF的信号通路和调控

MIF以自分泌或旁分泌的方式发挥其生物活性，主要通过与细胞表面受体CD74相互作用，然后招募CD44形成受体复合物。此外，MIF还可以结合趋化受体，包括CXCR2、CXCR4和CXCR7。在受体结合后，MIF诱导下游信号通路的激活，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和NF-κB，这些信号通路通过诱导IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的产生参与神经炎症，调节神经元存活和神经可塑性。此外，MIF可通过内吞作用直接进入细胞质，与JUN活化结构域结合蛋白1（JAB1）结合，调节AP-1活性和细胞增殖。MIF可以通过结合凋亡诱导因子（AIF）进一步转位到细胞核，导致DNA断裂和细胞死亡。

（数据来源 Zhang Y, et al. Fundam Res. 2023）

MIF在肿瘤中的作用

MIF在引发促肿瘤或抗肿瘤免疫反应中的功能是多种多样的，并且往往依赖于环境。一般来说，在早期肿瘤发生和生长过程中，MIF支持由早期浸润或常驻巨噬细胞和产生炎性IL-17的T淋巴细胞控制的促炎免疫表型，这些T淋巴细胞共同增加炎症，并可能导致细胞和组织损伤。随着肿瘤进展为体积更大、免疫抑制更强的晚期疾病，MIF表型开始更接近于伤口溶解活性，在这种情况下，MIF-肿瘤细胞衍生和免疫效应细胞衍生-在各种免疫细胞类型中启动促肿瘤免疫逃避和新生血管过程。

（数据来源 Noe JT, Mitchell RA. Front Immunol. 2020）

MIF的靶向治疗

MIF在炎症性和自身免疫性疾病发病机制中发挥重要作用，MIF已成为一种有吸引力的新型疾病治疗靶点。神经内分泌轴是指导炎症反应的重要调控系统，MIF是垂体前叶细胞在受到刺激后的主要分泌蛋白，这使得研究者们更加关注MIF功能的评估和MIF靶向治疗。目前基于MIF的治疗策略是肿瘤学研究的前沿领域。MIF靶向治疗主要是小分子抑制剂，目前也有许多靶向MIF的抗体在临床开发中。

Imalumab是一种靶向MIF的单克隆抗体，用于治疗结直肠癌和腹水。一项1期研究（NCT01765790）评估了Imalumab对实体瘤的安全性、药代动力学、耐受性和抗肿瘤活性。Imalumab的最大耐受剂量为每2周37.5 mg/kg（静脉给药），剂量限制性毒性为实体瘤患者的过敏性肺泡炎。Imalumab还被评估用于恶性腹水的卵巢癌患者（NCT02540356）以及与5-FU/亚叶酸钙或Panitumumab联合用于转移性结直肠癌（mCRC）患者（NCT02448810）。然而，这两项研究均因设计不足和整体获益-风险评估而提前终止。

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