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发布人：宁波巯晟新材料有限公司
发布日期:2026/4/13 9:12:46
曲拉西利（Trilaciclib，商品名 Cosela®）是全球首个获批的骨髓保护药物，由G1 Therapeutics开发，2021年获FDA批准上市。作为一种短效CDK4/6抑制剂，曲拉西利通过在化疗前短暂阻滞造血干细胞于G1期，显著降低化疗引起的骨髓抑制，减少中性粒细胞减少症的发生率。
其化学结构为含三嗪核心骨架的多环化合物，分子式C₂₄H₃₂N₈O，分子量464.57，合成路线涉及多步钯催化偶联反应，工艺复杂度较高，对原料药的纯化要求极为严苛。
曲拉西利的工业合成通常分为以下几个关键阶段：
第一阶段：三嗪核心骨架的构建
以三聚氯氰（TCT）为起始原料，通过逐步亲核取代引入两个手性胺侧链，构建不对称三嗪骨架。该步骤需严格控制反应温度（-10℃至0℃），避免双取代副产物的生成。
第二阶段：吡啶并嘧啶片段的合成
通过Buchwald-Hartwig胺化反应或Suzuki偶联反应，将含氮杂环片段与三嗪骨架连接。此步骤以 Pd(dppf)Cl₂ 或 Pd₂(dba)₃/XPhos 为催化体系，在碱性条件下（K₂CO₃或Cs₂CO₃）、1,4-二氧六环/水混合溶剂中进行，反应温度80-100℃，收率通常在75-85%之间。
第三阶段：手性中心的引入与保护基脱除
采用不对称还原胺化或手性拆分策略引入®构型手性中心，随后在酸性条件下脱除Boc保护基，得到游离胺中间体。
第四阶段：最终偶联与成盐
将各片段汇聚偶联，经柱色谱纯化后，以盐酸盐或甲磺酸盐形式结晶，得到原料药。
钯催化反应是曲拉西利合成的核心步骤，但也带来了最棘手的质量控制难题——钯残留。
ICH Q3D指南对口服制剂中钯的每日允许暴露量（PDE）限定为100 μg/day，注射制剂更严格至10 μg/day。曲拉西利为静脉注射剂型，这意味着原料药中钯含量必须控制在极低水平（通常要求≤5 ppm）。
然而，钯催化剂在有机合成中的用量通常为底物的1-5 mol%，反应结束后钯以多种形态残留于产品中：
胶体钯：纳米级钯颗粒，难以通过普通过滤去除
配位钯：与产品中的氮、硫原子配位，结合力强
氧化钯：以PdO形式分散于固体产品中
传统的活性炭吸附、硅藻土过滤等方法对上述形态的钯去除效率有限，往往需要多次处理才能达标，严重影响收率和生产效率。
针对钯催化反应后处理的痛点，宁波巯晟新材料有限公司开发的**巯晟巯基硅胶（SH-Silica）**提供了一种高效、经济的钯去除方案。
巯晟巯基硅胶以高纯球形硅胶为基体，通过共价键合将巯基（-SH）功能基团均匀接枝于硅胶表面。巯基对钯、铂、铑等贵金属具有极强的亲和力（软酸-软碱相互作用，HSAB理论），能够高效捕获溶液中各种形态的钯物种，包括：
Pd(0)胶体颗粒
Pd(II)配合物（如Pd-dppf、Pd-PPh₃配合物）
游离Pd²⁺离子
推荐处理步骤（以Suzuki偶联后处理为例）：
反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤去除不溶性固体
将有机相浓缩至适当体积（约5-10倍底物质量的溶剂）
加入巯晟巯基硅胶（用量：底物质量的5-15%，视初始钯含量而定）
室温搅拌2-4小时（或50℃搅拌1小时，可提升处理效率）
过滤去除硅胶，滤液经ICP-MS检测钯含量
如单次处理未达标，可重复一次，通常两次处理后钯含量可降至1 ppm以下
处理条件 初始Pd含量 处理后Pd含量 去除率
5% SH-Silica，RT，4h 850 ppm 12 ppm 98.6%
10% SH-Silica，RT，4h 850 ppm 3.2 ppm 99.6% 10% SH-Silica，50℃，2h 1200 ppm
注：以上数据基于DMF/水体系中Pd(dppf)Cl₂催化反应后处理，实际效果因溶剂体系和钯形态而异。
✓ 高载硫量：巯晟巯基硅胶的硫含量≥1.2 mmol/g，远高于市售同类产品，单位质量处理能力更强
✓ 对产品无吸附：硅胶基体经特殊处理，对曲拉西利等含氮杂环化合物的非特异性吸附极低，产品收率损失通常
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