肿瘤微环境中的 "免疫抑制推手"：四大关键细胞因子的作用与治疗潜力

肿瘤的发生发展不仅是癌细胞自身异常增殖的结果，更离不开其所处的特殊生存环境 —— 肿瘤微环境（TME）的支持。在这个复杂的生态系统中，免疫抑制性细胞因子扮演着 "关键推手" 的角色，它们通过调控免疫细胞功能、重塑免疫格局，为肿瘤细胞营造了逃避机体免疫监视的 "避风港"。其中，IL-10、TGF-β、IL-4 和 IL-35 四大细胞因子因其广泛的免疫抑制作用和在多种肿瘤中的主导地位，成为癌症研究和治疗开发的核心靶点。

免疫抑制性细胞因子的核心作用机制

肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞因子主要由免疫调节细胞（如 MDSCs、TAMs、Treg、Breg 细胞）和肿瘤细胞自身分泌。它们的核心作用在于通过多重机制破坏机体的抗肿瘤免疫应答：一方面，直接抑制细胞毒性 CD8+T 细胞、自然杀伤（NK）细胞等效应免疫细胞的增殖和功能活性，削弱其杀伤肿瘤细胞的能力；另一方面，诱导幼稚免疫细胞发生表型和功能转换，促进免疫抑制细胞谱系的形成，进一步放大免疫抑制效应。同时，这些细胞因子还能重塑免疫细胞的表观基因组和转录网络，改变癌细胞的生长和增殖特性，为肿瘤的生长、侵袭和转移创造有利条件。

四大关键细胞因子的特性与双重角色

IL-10：兼具促瘤与抑瘤潜力的 "双面因子"

IL-10 是一种多功能免疫调节因子，由如下的细胞产生：

• 免疫细胞：Th2 细胞、CD4/CD8 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、DC、中性粒细胞、肥大细胞等。

• 非免疫细胞：上皮细胞、肿瘤细胞、 resident macrophages（如小胶质细胞、心脏巨噬细胞）。

其在肿瘤发展中呈现出独特的双重功能。在促瘤方面，IL-10 通过下调癌细胞和抗原呈递细胞（APC）表面的主要组织相容性复合体（MHC）表达，阻止抗原特异性 T 细胞识别癌细胞，从而抑制细胞毒性 T 细胞的活化。但在特定条件下，高剂量的 IL-10 反而能增强 CD8+T 细胞的增殖和细胞毒性活性，同时抑制促肿瘤炎症反应，发挥抗肿瘤作用。

这一特性也为治疗开发提供了新思路。基于西妥昔单抗的 IL-10 融合蛋白（CmAb-IL10）通过阻止树突状细胞介导的肿瘤浸润性 CD8+T 细胞凋亡，展现出强大的抗肿瘤活性，其与免疫检查点阻断剂的联合使用，能显著改善晚期肿瘤小鼠的抗肿瘤免疫力。这提示，针对 IL-10 的治疗策略需根据癌症类型和患者亚群的具体情况，灵活选择抑制或激活其通路。

TGF-β：肿瘤发展不同阶段的 "角色转换器"

TGF-β 是免疫抑制网络中的核心分子，通过多种机制广泛抑制免疫应答：降低 Th1、Th2 细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的分化与功能，调节调节性 T 细胞（Treg）的数量和功能以增强免疫耐受，影响胸腺和外周 T 细胞的发育进程。与 IL-10 类似，TGF-β 在肿瘤发展中也表现出阶段依赖性的双重作用。

在肿瘤早期，TGF-β 可诱导细胞凋亡并抑制包括癌细胞在内的细胞增殖，发挥抗肿瘤效应；但进入晚期后，其功能发生转换，通过调控基因组不稳定性、上皮间质转化（EMT）、新生血管生成、免疫逃避和转移等过程，成为促进肿瘤进展的关键因素。当促肿瘤功能占据主导时，TGF-β 便持续发挥肿瘤促进剂的作用。这一特性也决定了针对 TGF-β 的治疗需要精准把握肿瘤发展阶段。

TGF - β 通过不同机制调控T细胞亚群。 TGF - β 通过调节不同免疫细胞类型发挥免疫抑制作用。

IL-4：调控免疫表型的 "关键开关"

IL-4 主要由 Th2 细胞通过自分泌信号分泌，同时嗜碱性粒细胞和肥大细胞也可少量分泌，其核心功能是调控 Th2 细胞的谱系特异性分化和体液免疫反应。

• 对B细胞的作用

类别转换重组：诱导B细胞将其抗体类型从IgM转换为IgE和IgG1（在小鼠中；在人类中类似的是IgG4）。IgE的产生是I型超敏反应的核心环节。

增殖与存活：促进B细胞的增殖和存活。

MHC II类分子表达：上调B细胞表面MHC II类分子的表达，增强其抗原呈递能力。

• 对T细胞的作用

促进Th2细胞分化：IL-4是驱动初始CD4+ T细胞分化为Th2细胞的关键细胞因子。这形成了一个正反馈环路：初始T细胞产生的少量IL-4促进自身向Th2分化，而成熟的Th2细胞则大量产生IL-4、IL-5、IL-13。

抑制Th1/Th17分化：通过STAT6信号抑制IFN-γ和IL-12信号，从而抑制Th1和Th17细胞的分化。

• 对巨噬细胞的作用

在肿瘤微环境中，IL-4 通过促进免疫抑制性 M2 型巨噬细胞和髓系来源抑制细胞（MDSCs）的生成，加剧免疫抑制状态，削弱机体对肿瘤的免疫监视。

多项动物实验证实了阻断 IL-4 的治疗潜力：在结肠癌和乳腺癌小鼠模型中，阻断 IL-4 可减少 M2 表型和 MDSCs 的产生，改善肿瘤特异性 CD8+T 细胞反应，提高抗 OX40 免疫治疗的效果；在非小细胞肺癌模型中，阻断 IL-4 能通过肿瘤抗原特异性树突状细胞增加 IL-12 的生成，增强效应 T 细胞的浸润和增殖，有效减轻肿瘤负担；而在间变性甲状腺癌小鼠模型中，IL-4 的缺失可显著增强抗肿瘤免疫和总体存活率，且无明显毒性。这些研究表明，IL-4 是肿瘤免疫治疗的重要潜在靶点。

不同刺激下的巨噬细胞表型

• 对其他细胞的作用

树突状细胞（DC）：IL-4与GM-CSF联合使用可诱导分化为树突状细胞。

上皮细胞：与IL-13协同，刺激气道上皮细胞杯状细胞化生和黏液过度分泌。

成纤维细胞：促进胶原蛋白合成，参与组织纤维化过程。

诱导单核细胞分化为树突状细胞

IL-35：免疫抑制网络的 "新晋关键成员"

IL-35 是相对较新发现的异二聚体细胞因子，属于 IL-12 家族，由 p35 和 EBi3 亚单位组成，最初被证实主要由 Treg 细胞产生，近年来其在肿瘤细胞中的表达也得到了证实。IL-35 在肝细胞癌、晚期乳腺癌、胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌等多种良恶性肿瘤的发展中发挥重要作用。

其促肿瘤机制主要包括：通过增强 IL-6、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等细胞因子的分泌，促进肿瘤生长、进展和转移；抑制 IFN-γ 等抗肿瘤细胞因子的产生，营造免疫抑制环境；参与肿瘤细胞与周围免疫细胞的相互作用，限制肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的浸润和效应细胞增殖。随着 M1 型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、树突状细胞（DC）等多种 IL-35 + 免疫细胞的发现，表明肿瘤源性 IL-35 在不同细胞环境中均具有促肿瘤特性，是肿瘤微环境免疫抑制网络的重要组成部分。S

cGAS-STING 信号通路已成为癌症免疫治疗的有前途的靶点。然而，STING 激动剂具有双刃剑的性质。虽然 STING 激动剂增强了抗肿瘤 T 细胞活性，但它们还通过促进产生 IL-35 的 B 调节 （Breg） 细胞、抑制自然杀伤 （NK） 细胞密度和促进免疫抑制来引发促肿瘤作用。为了应对这些挑战，这项工作开发了一种肿瘤微环境响应的空心介孔纳米系统，该系统在高谷胱甘肽条件下降解，从而释放 STING 激动剂 MSA-2 和 Mn 离子。这种纳米系统促进了磁共振成像引导的化疗动力学治疗和放射增敏，通过破坏线粒体和核 DNA 有效激活 cGAS-STING 通路。值得注意的是，通过将这种纳米系统与抗 IL-35 阻断剂相结合，这项工作成功地减轻了 Breg 细胞介导的 NK 细胞抑制，恢复了先天免疫反应，并增强了抗肿瘤疗效。本研究强调了抗 IL-35 在逆转免疫抑制、增强先天免疫和为分子成像引导的癌症放射免疫治疗建立协同治疗诊断平台方面的关键作用。

靶向免疫抑制性细胞因子的治疗进展与展望

由于免疫抑制性细胞因子在肿瘤免疫逃逸中发挥的关键作用，靶向或消耗这些细胞因子成为癌症治疗的重要策略，有望克服免疫检查点抑制剂因肿瘤微环境免疫抑制而疗效不佳的问题，使肿瘤对常规治疗和免疫治疗更敏感。

在 TGF-β 靶向治疗领域，已有多种药物进入临床研究：小分子 TGF-βRI 激酶抑制剂 Galunsertib（LY2157299）联合吉西他滨治疗胰腺导管腺癌（PAC）患者，相比安慰剂联合吉西他滨，显著改善了总生存期（OS）；人源单克隆抗体 GC-1008（fresolimumab）可中和 TGF-β 所有亚型；双功能分子 M7824（Bintrafusp-alfa）能同时靶向 PD-L1 和捕获 TME 中的 TGF-β；抗 GARP 抗体 ABBV-151 通过阻断其与 LAP 的结合，可显著减缓乳腺癌细胞的肺转移；基因修饰疫苗 Belagenpumatucel-L（Lucanix）和反义寡核苷酸 Trabedersen（ap12009）则通过下调 TGF-β2 的表达发挥作用，在特定患者亚群中显示出良好的生存获益。

对于 IL-10、IL-4 和 IL-35，虽然针对性治疗药物的开发相对滞后，但基础研究和早期探索已取得积极进展。IL-10 融合蛋白与免疫检查点抑制剂的联合应用、IL-4 阻断剂与现有免疫治疗的协同作用，均展现出潜在的治疗价值。随着对 IL-35 作用机制的深入理解，针对其亚单位或受体的靶向药物也有望成为未来的研发方向。

总之，IL-10、TGF-β、IL-4 和 IL-35 作为肿瘤微环境中核心的免疫抑制性细胞因子，其复杂的双重功能和在肿瘤发展中的关键作用，为癌症治疗提供了多元的靶点选择。未来，随着对这些细胞因子调控网络的进一步解析，以及个性化治疗策略的优化，靶向免疫抑制性细胞因子的治疗有望与免疫检查点阻断剂、化疗、放疗等疗法相结合，为癌症患者带来新的治疗突破，最终实现对肿瘤生长和转移的有效控制。

参考文献：

[1] Roles of TGF-β signaling pathway in tumor microenvirionment andcancer therapy. Int Immunopharmacol. 2020 Oct 21;89(Pt B):107101.

[2] Nanosensitizer for Cancer Radioimmunotherapy via Anti‐IL‐35 Blockade Boosted Innate Immunity Activation.Adv. Sci.2025 June 26;DOI : 10.1002/advs.202504252