17.5万瓶！FDA召回再敲警钟：哌唑嗪EP杂质C的亚硝胺风险持续暴露

就在2026年3月，Appco Pharma LLC自愿召回175,061瓶盐酸哌唑嗪胶囊（规格为1mg、2mg、5mg）。而仅隔5个月前，即2025年10月，Teva制药也曾召回超过58万瓶该药品。

那么问题来了，两次来自不同公司的产品独立召回，究竟是什么让两家企业不约而同触发安全预警？其实这并非偶然，“真正的元凶”就是—N-亚硝基-哌唑嗪EP杂质C(N-Nitroso-Prazosin EP Impurity C)超标。

01 N-亚硝基-哌唑嗪EP杂质C：化学身份与结构关系

“导致本次召回的元凶—N-亚硝基-哌唑嗪EP杂质C，该杂质是哌唑嗪 EP 杂质 C(Prazosin EP Impurity C)的亚硝胺产物。”

哌唑嗪EP杂质C :   非亚硝基形式；QCS货号：RM-D242607

6,7-Dimethoxy-2-(piperazin-1-yl)quinazolin-4-amine，同时是多沙唑嗪(EP杂质G)和特拉唑嗪(EP杂质C)的杂质。由于哌唑嗪EP杂质C含有哌嗪环(piperazine)结构，本质为一个仲胺(secondary amine)。相比原料药更容易发生亚硝胺化反应，是潜在的亚硝胺前体。

前体哌唑嗪杂质C的来源很广泛，可能包括中间体残留杂质，API降解过程或在制剂环境中的二次生成。哌唑嗪EP杂质C的存在往往很难避免。

N-亚硝基-哌唑嗪EP杂质C：亚硝基形式；QCS货号：RM-P182603

是上述非亚硝基杂质的N-亚硝基衍生物（哌嗪环氮原子发生N-亚硝基化）。由于唑嗪EP杂质C同时也存在多沙唑嗪和特拉唑嗪药物中，因此这两种药物中也有可能存在N-亚硝基-哌唑嗪EP杂质C，在这些药物的研究中该杂质也需要被加以关注。

02 特定亚硝胺形成机理与风险特征

3.1 亚硝化反应路径

在API合成或制剂储存过程中，哌唑嗪或其非亚硝基杂质（含仲胺/叔胺片段）与亚硝化试剂（如亚硝酸盐，可来源于辅料、包材或环境）反应：

R₂NH+NO2-(酸性条件)→R₂N–NO

该反应在酸性pH（尤其pH 3～4）下最易发生。对于哌嗪环，亚硝化可发生在任一氮原子上，生成N-亚硝基哌嗪衍生物。

3.2 NDSRI的特殊风险

• 来源双重性：既可能是API合成中引入的工艺杂质，也可能是制剂中次生形成的降解杂质。

• 货架期增长：部分NDSRI在成品稳定性考察中呈上升趋势，提示需关注制剂环境（水分、pH、辅料、温度）。

• 结构活性不确定性：多数NDSRI无完整毒理学数据，监管机构采用CPCA(Carcinogenic Potency Categorization Approach)，基于结构相似性预测其致癌效力并计算临时限度（如哌唑嗪召回中采用的5ppm即为基于CPCA的限度）。

03 监管要求

哌唑嗪的连续两次召回，清晰揭示了NDSRI控制的复杂性与紧迫性—杂质可能源于API，也可能在制剂中“生长”；没有标准品，就无法建立方法，更谈不上可靠的风险评估。

根据加州药房委员会(California State Board of Pharmacy)的资料，该杂质的可接受限值为5 ppm，2025年和2026年两次召回均是由于N-亚硝基-哌唑嗪EP杂质C的含量超过安全限值，被FDA定性为Class II风险召回。频繁重复出现的类似召回现象，意味着同一API / 同一结构类型 / 同一类杂质问题，正在“重复发生”。更需要注意的是：这两次涉及的杂质N-亚硝基-哌唑嗪EP杂质C，并非原始设计杂质，而是“衍生杂质”。

越来越多的示例说明，监管机构对亚硝胺警示结构的关注点已经从简单的API本身亚硝胺，延伸至杂质组分的亚硝胺风险评估。FDA及USP亚硝胺社区重点讨论：杂质可能不仅在API中残留，更可能在制剂成品中形成或增长，因此对于对含哌嗪/哌啶结构的药物，NDSRI的全过程控制已成为监管新常态。在监管机构将目光从NDMA转向NDSRIs的背景下，高纯度、结构确证完备的亚硝胺杂质标准品，已成为含胺类药物全生命周期质量控制的基础设施之一。

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