BLZ945（CAS:953769-46-5）是一种具有高度选择性和脑穿透性的小分子抑制剂，主要靶向集落刺激因子1受体（CSF-1R）。近年来，这种化合物在肿瘤治疗和神经科学研究领域引起了广泛关注。作为一种口服活性药物，BLZ945能够特异性抑制CSF-1R信号通路，从而调节巨噬细胞功能和影响肿瘤微环境[1]。

物化性质介绍

BLZ945的化学名称为Sotuletinib，其分子式为C₂₀H₂₂N₄O₃S，分子量为398.48。该化合物呈固体状态，颜色为类白色至浅棕色。作为一种高选择性的CSF-1R抑制剂，BLZ945对CSF-1R的半数抑制浓度（IC₅₀）为1 nM，对其他受体酪氨酸激酶同系物的选择性超过1000倍[2]。

BLZ945化学结构式

在溶解性方面，BLZ945在DMSO中的溶解度约为83.33 mg/mL（209.12 mM），需要超声助溶。在动物实验中，常用的溶解方案包括：10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45%生理盐水，或10% DMSO + 90%玉米油等。

储存条件方面，BLZ945粉末在-20°C可保存3年，4°C可保存2年；溶解后的溶液在-80°C可保存1年，-20°C可保存6个月。

制备方法

BLZ945的具体化学合成方法在公开文献中已有报道。作为一种小分子化合物，其合成通常涉及多步有机化学反应，包括胺化、环化、取代等步骤。在实验室规模下，可通过常规有机合成技术制备。对于大规模生产，需要优化反应条件，提高产率和纯度。

在制剂方面，BLZ945常被制备成适合口服给药的形式。在动物实验中，研究人员开发了多种配方，如将BLZ945与PEG300、Tween-80和生理盐水混合，或与玉米油混合，以提高其生物利用度[3]。

近期研究还探索了BLZ945的纳米制剂。例如，有研究将BLZ945与聚(L-谷氨酸)-g-甲氧基聚乙二醇和Combretastatin A4结合，制备成纳米颗粒（CB-NPs），以增强其在肿瘤治疗中的效果。这种纳米制剂不仅提高了药物的靶向性，还能同时发挥抗血管生成和调节肿瘤微环境的双重作用[4]。

研发历程

BLZ945的研发源于对CSF-1/CSF-1R信号通路在疾病中作用的深入理解。CSF-1R是一种在巨噬细胞表面表达的受体酪氨酸激酶，对巨噬细胞的存活、增殖和分化至关重要。异常的CSF-1R信号与多种疾病相关，包括癌症和炎症性疾病。

早期研究发现，抑制CSF-1R可以减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），从而抑制肿瘤生长。基于这一发现，科学家们开始寻找特异性CSF-1R抑制剂。BLZ945作为其中的佼佼者，因其高选择性和脑穿透性而受到关注。

2013年，Pyonteck等人在《Nature Medicine》发表的研究首次证实了BLZ945在胶质母细胞瘤模型中的治疗效果。该研究表明，BLZ945能够改变巨噬细胞极化状态，阻断胶质瘤进展，显著延长模型小鼠的生存期[5]。这一发现为BLZ945的进一步开发奠定了基础。

随后，BLZ945在多种肿瘤模型中进行了测试，包括肾癌、腱鞘巨细胞瘤等。研究结果显示，BLZ945不仅能直接影响肿瘤微环境，还能与其他治疗方法协同作用，提高治疗效果[6]。

在神经科学领域，BLZ945的脑穿透性特性使其成为研究小胶质细胞功能的有力工具。研究发现，BLZ945能够有效清除小胶质细胞，为神经退行性疾病的研究提供了新的思路。

目前，BLZ945已进入临床试验阶段。其中，针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期临床试验（NCT04066244）和针对晚期实体瘤的I/II期临床试验（NCT02829723）正在进行中，评估其安全性和有效性[7]。

适应症及临床应用

肿瘤治疗

BLZ945在多种肿瘤模型中显示出治疗潜力：

1. 胶质母细胞瘤：研究表明，BLZ945能够显著抑制胶质母细胞瘤的生长，延长模型小鼠的生存期。其作用机制主要是通过抑制CSF-1R，改变肿瘤相关巨噬细胞的极化状态，从促肿瘤的M2型向抗肿瘤的M1型转变[5]。

2. 肾癌：在Renca肾癌细胞模型中，BLZ945与Combretastatin A4组成的纳米颗粒（CB-NPs）显示出显著的抗肿瘤效果，肿瘤抑制率可达88.0%。这一联合治疗策略通过抑制血管生成和调节肿瘤微环境发挥作用[4]。

3. 腱鞘巨细胞瘤（TGCT）：BLZ945对CSF1R阳性的TGCT细胞系显示出抑制作用。研究发现，BLZ945能够诱导TGCT细胞凋亡，其效果与CSF1R表达水平相关。这为无法手术的TGCT患者提供了新的治疗选择[6]。

4. 其他实体瘤：在乳腺癌、胰腺癌等模型中，BLZ945也显示出一定的抗肿瘤活性，主要通过调节肿瘤微环境，减少免疫抑制性细胞，增强抗肿瘤免疫反应。

神经退行性疾病

BLZ945的脑穿透性使其在神经退行性疾病研究中具有独特优势：

1. 肌萎缩侧索硬化症（ALS）：目前正在进行的II期临床试验（NCT04066244）正在评估BLZ945对ALS患者的安全性和有效性。研究假设通过抑制CSF-1R，可以调节小胶质细胞功能，减缓疾病进展[7]。

2. 阿尔茨海默病：动物研究表明，BLZ945可能通过调节小胶质细胞活性，减少β-淀粉样蛋白沉积和神经炎症，从而改善认知功能[8]。

3. 多发性硬化症：BLZ945被发现能够促进髓鞘再生，预防脱髓鞘，为多发性硬化症的治疗提供了新的思路。

其他潜在应用

1. HIV/SIV感染：研究发现，BLZ945能够减少SIV感染猕猴脑中的病毒载量，这可能与清除感染的巨噬细胞有关。这一发现为HIV reservoirs的清除提供了新的策略[9]。

2. 炎症性疾病：由于CSF-1R在炎症反应中的重要作用，BLZ945可能用于治疗类风湿关节炎等慢性炎症性疾病。

FAQ（常见问题解答）

Q：BLZ945的作用机制是什么？

A：BLZ945是一种高度选择性的CSF-1R抑制剂。它通过抑制CSF-1R的活性，调节巨噬细胞的存活、增殖和分化。在肿瘤微环境中，BLZ945能够将促肿瘤的M2型巨噬细胞转变为抗肿瘤的M1型，从而抑制肿瘤生长。此外，BLZ945还能影响肿瘤血管生成，减少肿瘤血供[1]。

Q：BLZ945与其他CSF-1R抑制剂相比有什么优势？

A：BLZ945的主要优势在于其高度的选择性和良好的脑穿透性。与其他CSF-1R抑制剂相比，BLZ945对CSF-1R的选择性超过1000倍，减少了脱靶效应。其脑穿透性使其特别适用于治疗脑部肿瘤和神经退行性疾病，这是许多其他抑制剂难以实现的[2]。

Q：BLZ945的临床开发进展如何？

A：目前，BLZ945正在进行两项临床试验。一项是针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期临床试验（NCT04066244），另一项是针对晚期实体瘤的I/II期临床试验（NCT02829723）。这些试验正在评估BLZ945的安全性、耐受性和初步疗效[7]。

Q：BLZ945有什么潜在的副作用？

A：根据动物研究，BLZ945通常具有良好的耐受性。但长期使用可能会影响正常巨噬细胞的功能，导致免疫抑制。在临床试验中，需要密切监测患者的免疫功能和血液学指标。此外，由于BLZ945能穿透血脑屏障，还需关注其对中枢神经系统的潜在影响。

Q：BLZ945在肿瘤治疗中通常如何使用？

A：BLZ945可以单独使用，也可以与其他治疗方法联合应用。在临床前研究中，BLZ945与化疗、放疗或免疫治疗联合使用显示出协同效应。例如，BLZ945与抗PD-1抗体联合使用可以增强抗肿瘤免疫反应。具体的治疗方案需要根据肿瘤类型、患者状况等因素综合确定。

参考文献

[1] Pyonteck SM, et al. CSF-1R inhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1264-72.

[2] Strachan DC, et al. CSF1R inhibition delays cervical and mammary tumor growth in murine models by attenuating the turnover of tumor-associated macrophages and enhancing infiltration by CD8+ T cells. Oncoimmunology. 2013 Dec 1;2(12):e26968.

[3] Chen Y, et al. Spatiotemporally selective astrocytic ATP dynamics encode injury information sensed by microglia following brain injury in mice. Nat Neurosci. 2024 Aug;27(8):1522-1533.

[4] Frosch M, et al. Microglia-neuron crosstalk through Hex-GM2-MGL2 maintains brain homeostasis. Nature. 2025 Oct;646(8086):913-924.

[5] Beckmann N, et al. Brain region-specific enhancement of remyelination and prevention of demyelination by the CSF1R kinase inhibitor BLZ945. Acta Neuropathol Commun. 2018 Feb 15;6(1):9.

[6] Thongchot S, et al. Novel CSF1R-positive tenosynovial giant cell tumor cell lines and their pexidartinib (PLX3397) and sotuletinib (BLZ945)-induced apoptosis. Hum Cell. 2023;36:456-467.

[7] Chen J, et al. Therapeutic effects and underlying mechanism of poly (L-glutamic acid)-g-methoxy poly (ethylene glycol)/combretastatin A4/BLZ945 nanoparticles on Renca renal carcinoma. Front Bioeng Biotechnol. 2024 Feb 5;12:1336692.

[8] Bohannon DG, et al. CSF1R inhibition depletes brain macrophages and reduces brain virus burden in SIV-infected macaques. Brain. 2024 Sep;147(9):3059-3069.

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