拉罗替尼

拉罗替尼用途与合成方法概述LOXO-101又名拉罗替尼。传奇抗癌药larotrectinib（LOXO-101）2018年终于获得FDA批准，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。由LoxoOncology公司和德国拜耳公司共同研发的靶向原肌球蛋白激酶(tropomyosinrelatedkinase，TRK)抗肿瘤药物LOXO-101于2018年11月26日获美国FDA批准上市，剂型为胶囊和口服液，用于治疗具有NTRK基因融合的成人和儿童局部晚期或转移性实体瘤，而不需要考虑肿瘤的发生部位。2017年ASCO大会LOXO公司的LOXO-101（Larotrectinib）算是大放光彩了一把，LOXO-101的临床效果着实吸引了很多人的眼球，因为这家有35个员工的公司开发出来了Larotrectinib这个效果惊人的抗肿瘤药物。LOXO-101标靶TRK基因，对成人或儿童患有局部晚期或转移性肿瘤，包括结肠、肺、胰腺、甲状腺、唾液和胃肠癌等17种癌症有效，总缓解率达75%。可以说LOXO-101就是“靶向药版PD-1”。适应症LOXO-101是一款针对TRK家族蛋白（包括TRKA，B，C）的靶向药物，很多器官的肿瘤都携带TRK融合基因突变，而且依赖这个突变基因提供生长信号，所以LOXO-101对这些肿瘤都有作用。制备WO2010048314报道了LOXO-101的合成路线:仲丁基锂和(-)-金雀花碱在-78℃条件下将N-Boc-吡咯烷(1)对映选择性脱除质子，随后与ZnCl2反应生成有机锌化合物，然后在醋酸钯和四氟硼酸三正丁基膦存在下与2-溴-1，4-二氟苯(2)发生Negishi偶联得到(R)-N-Boc-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(3)，继而用盐酸水溶液脱保护基得到(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(4)，4在N，N-二异丙基乙胺催化下与5-氯吡唑并［1，5-a］嘧啶(5)缩合得到6，之后用HNO2硝化得到7，7在Zn和NH4Cl作用下进行硝基还原得到相应