利奥西呱杂质7(盐酸盐)

利奥西呱杂质7(盐酸盐)

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• Riociguat Impurity 7(Hydrochloride)

• 产品信息：
  产品编号：R018007A
  英文名：Riociguat Impurity 7 (Hydrochloride)
  英文别名：1702271-98-4 (free base);2-(1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl)-N5-methylpyrimidine-4,5,6-triamine hydrochloride
  CAS 号：无
  分子式：C18H17FN8.HCl
  分子量：364.38（游离碱）、36.46（盐酸根，总分子量为游离碱与盐酸根之和）
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• 产品优势：
  该产品纯度高，尤其是盐酸盐形式的离子键稳定性与分子中氟代苄基、吡唑并吡啶环、嘧啶三胺结构的完整性符合严格标准，能精准满足利奥西呱药物质量控制、合成工艺优化及杂质定性分析中对特定盐酸盐类杂质对照品的要求，确保检测与实验结果的准确性。化学稳定性良好，在规范储存条件（避光、密封、2-8℃冷藏）下，盐酸盐结构不易发生解离，嘧啶环上的氨基不易发生氧化，氟原子也不易发生取代反应，可长期保持理化性质稳定，避免因杂质变质（如盐酸盐脱盐、氨基降解）影响实验重复性。生产过程中通过游离碱定向成盐反应（如与盐酸乙醇溶液反应）与多步纯化工艺（如重结晶、离子交换层析），有效去除未成盐的游离碱杂质、过量盐酸及其他结构相似副产物，批次间含量差异小（通常≤0.3%），能显著降低检测误差，为利奥西呱相关科研与生产质量控制提供可靠物质基础。
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• 产品应用：
  主要应用于三大核心领域：一是利奥西呱质量控制，作为关键盐酸盐类杂质对照品，用于检测利奥西呱原料及片剂中该杂质的含量，确保药品符合国内外药典及药品监管机构对可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂类药物杂质的限量标准，避免杂质影响药效（如干扰 sGC 激活作用）或引发潜在安全性风险（如血管扩张过度导致的低血压）；二是利奥西呱合成工艺优化，该杂质是利奥西呱合成中 “嘧啶三胺中间体与吡唑并吡啶片段偶联后甲基化” 步骤的副产物（或游离碱成盐不完全的产物），通过检测其含量可优化甲基化试剂用量、成盐反应 pH 值（通常控制在 2-3）及反应温度，减少副反应发生，将杂质残留量控制在 0.1% 以下，提升主产物利奥西呱的产率与纯度；三是利奥西呱分析方法开发与验证，用于验证高效液相色谱（HPLC）、液相色谱 - 质谱联用（LC-MS）等检测方法对该杂质的分离度、灵敏度与线性范围 —— 例如 HPLC 可通过优化流动相（如乙腈 - 0.1% 盐酸水溶液梯度洗脱）实现杂质与主成分的基线分离，LC-MS 可通过监测特征离子碎片（如 [M-Cl]+=365.2→288.1，对应盐酸根解离后的游离碱阳离子碎片）提升检测灵敏度，保障检测方法能精准捕捉痕量杂质，确保药品质量可控。
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• 背景描述：
  利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，通过激活 sGC 增加细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）水平，舒张血管平滑肌，主要用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）和动脉性肺动脉高压（PAH）。其分子结构以吡唑并吡啶环为核心，侧链连接含氟代苄基的修饰基团与嘧啶三胺结构，该结构修饰对利奥西呱的 sGC 结合特异性与血管舒张活性至关重要。Riociguat Impurity 7 (Hydrochloride)（利奥西呱杂质 7 盐酸盐）的生成与利奥西呱合成的 “偶联 - 甲基化 - 成盐” 流程直接相关：在嘧啶三胺中间体与吡唑并吡啶片段偶联后，若甲基化反应不完全（如甲基化试剂不足），会生成 N5 - 甲基化不完全的嘧啶三胺衍生物（即该杂质的游离碱形式），后续游离碱与盐酸成盐时若条件控制不当（如盐酸浓度过低、反应温度过高），则会以盐酸盐杂质形式残留于终产品中。由于该杂质与利奥西呱共享吡唑并吡啶 - 嘧啶母核，可能干扰 sGC 的激活过程，影响血管舒张效果，或因盐酸盐形式改变药物溶解度，导致体内吸收异常，因此对其进行精准检测与严格控制，是保障利奥西呱药品质量与临床用药安全的关键环节。
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• 研究现状：
  目前，针对 Riociguat Impurity 7 (Hydrochloride) 的研究主要聚焦三个方向：一是高灵敏度检测方法开发，主流技术为 HPLC - 紫外检测法（HPLC-UV）与超高效液相色谱 - 串联质谱法（UPLC-MS/MS）。HPLC-UV 利用杂质与利奥西呱的紫外吸收差异（254nm、290nm 双波长检测）实现定性与定量分析，检测限可达 0.02%（相对于主成分）；UPLC-MS/MS 采用 ESI 正离子模式，通过优化质谱参数（如碰撞能量、离子源温度）监测杂质特征离子对（m/z 365.2→288.1、m/z 365.2→196.1），检测限低至 ng/g 级，满足药品长期稳定性研究中的微量杂质追踪需求；二是合成工艺优化研究，通过采用 “过量甲基化试剂 + 低温成盐” 策略 —— 控制甲基化试剂（如碘甲烷）用量为理论量的 1.2 倍，成盐反应温度维持在 0-5℃，可显著提升甲基化转化率与成盐完整性，将该杂质初始生成量控制在 0.05% 以下；同时，选用乙醇 - 乙酸乙酯混合溶剂作为成盐反应溶剂，能减少盐酸盐的溶解损失，进一步降低杂质残留；三是杂质安全性评估，通过体外 sGC 激活实验（如重组 sGC 活性检测）与动物药效学实验（如大鼠肺动脉压力监测），初步证实该杂质在规定限量内（通常≤0.1%）对 sGC 的激活活性仅为利奥西呱的 1/20-1/15，且对大鼠肺动脉压力无显著影响，无明显额外药理干扰，为利奥西呱杂质限量标准的制定提供了科学依据，同时也为同类 sGC 刺激剂的盐酸盐杂质研究提供参考。

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